Abstract

La ricerca di nuove strategie terapeutiche rappresenta una delle principali sfide nel campo dell’oncologia, in particolare per contrastare la progressione tumorale, la metastatizzazione e i fenomeni di resistenza ai farmaci. In questo contesto, la proteina deubiquitinasi USP7 (Ubiquitin-Specific Protease 7) è emersa come un promettente bersaglio molecolare, grazie al suo ruolo nella regolazione della stabilità e della funzione di numerose proteine coinvolte nella proliferazione cellulare, nella risposta al danno al DNA, nell’apoptosi e nella risposta immunitaria. 

Nonostante il crescente interesse, ad oggi non sono disponibili farmaci diretti contro USP7 approvati per l’uso clinico. In tale contesto, il composto STIRUR-41 è stato individuato come un promettente inibitore di USP7 a struttura pirazolica. Il presente progetto prevede la progettazione razionale di una nuova libreria di derivati pirazolici individuati mediante tecniche di virtual screening e docking molecolare. I composti più promettenti saranno successivamente sintetizzati, privilegiando, ove possibile, metodologie di sintesi ecosostenibili in accordo con i principi della Green Chemistry. Le nuove molecole saranno quindi valutate mediante saggi enzimatici e strategie proteomiche innovative, con l’obiettivo di determinarne l’efficacia nei confronti di USP7 ed identificarne le modalità di interazione con il bersaglio.

I candidati lead saranno infine studiati in modelli cellulari tumorali per valutarne l’attività antiproliferativa, l’influenza sui livelli intracellulari di USP7 e le potenziali proprietà antiangiogeniche. Saranno inoltre analizzate le principali caratteristiche ADME-Tox, così da individuare le molecole dotate del miglior profilo farmacologico.

Il progetto potrebbe quindi rappresentare un primo passo verso strategie terapeutiche innovative per il trattamento del cancro e, in prospettiva, verso il superamento di alcuni meccanismi di resistenza alle terapie attualmente disponibili.