La leucemia linfatica cronica a cellule B (CLL) è una forma frequente di leucemia delle cellule B, di eziologia sconosciuta, che presenta la più forte componente ereditaria tra i disordini linfoproliferativi. Una scoperta fondamentale riguardo alle cellule della CLL è che esse derivano da linfociti B autoreattivi, presentano strutture anticorpali (Abs) stereotipate e mostrano poli-reattività e autoreattività.

L'obiettivo a lungo termine è prevenire la CLL attraverso una migliore comprensione dei meccanismi biologici alla base della sua ontogenesi.

L 'ipotesi è che una predisposizione ereditaria alla CLL provochi alterazioni nelle cellule B pre-leucemiche a causa di una compromissione della tolleranza immunitaria, favorendo infine eventi di trasformazione che danno origine alla CLL. Tali alterazioni modificano i repertori delle immunoglobuline (IG), determinando un arricchimento di specifici riarrangiamenti delle cellule B associati a un’anomala reattività anticorpale. 

L’obiettivo generale di questo studio è comprendere il ruolo della predisposizione ereditaria alla CLL nell’alterazione del repertorio strutturale delle immunoglobuline e determinare in quali fasi della maturazione e in quali sottopopolazioni di cellule B tali alterazioni si verificano. Obiettivo specifico: definire un repertorio del recettore delle cellule B (BCR) associato alla CLL attraverso l’analisi delle cellule B non leucemiche di pazienti affetti da CLL.

A tal fine, il progetto prevede il sequenziamento ad alta processività (high-throughput) delle immunoglobuline del BCR nelle cellule B non leucemiche di pazienti con CLL familiare e sporadica. Le alterazioni identificate nei repertori della catena pesante delle immunoglobuline (IGH) dei pazienti rispetto ai controlli sono utilizzate per definire un repertorio associato alla CLL. Ci si aspetta di individuare differenze nel repertorio IGH dei pazienti con CLL che portino all’emergere di cellule B mature caratterizzate da specifici riarrangiamenti normalmente assenti.

Questo approccio allo studio della CLL nell’ambito di una gerarchia familiare si discosta significativamente dagli studi precedenti, poiché non mira a identificare alterazioni genetiche, ma si concentra sulle peculiarità strutturali e funzionali delle cellule B non leucemiche. Inoltre, evita il rumore di fondo dovuto alle alterazioni specifiche del clone leucemico.

Lo studio permette di mettere in luce le anomalie funzionali fondamentali delle cellule B che conducono allo sviluppo della CLL e di identificare la sua origine cellulare, fornendo così le basi per lo sviluppo di nuove strategie di prevenzione e di trattamento.