Abstract

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è una condizione del neurosviluppo complessa, caratterizzata da alterazioni della comunicazione e dell’interazione sociale e da comportamenti e interessi ristretti o ripetitivi. Sebbene la componente genetica sia rilevante, per molti geni associati all’ASD il ruolo patogenetico e i meccanismi biologici rimangono ancora poco definiti. Inoltre, i modelli animali convenzionali non sempre riproducono adeguatamente la complessità dello sviluppo cerebrale e del comportamento umano e alcuni geni di interesse non possiedono un ortologo nel topo.

Il progetto MULTI-ASD mira a sviluppare una piattaforma multidimensionale e integrata per lo studio dei geni umani associati all’autismo, combinando modellistica computazionale e intelligenza artificiale, organoidi cerebrali derivati da cellule umane e modelli di primati non umani. Come primo caso di studio verrà analizzato DDX53, gene localizzato nel locus Xp22.11 e recentemente associato a forme di ASD con trasmissione mendeliana. DDX53 è particolarmente interessante perché è espresso nel cervello umano, è scarsamente caratterizzato e non presenta un ortologo murino.

La piattaforma integrerà dati genomici e multi-omici mediante modelli computazionali e digital twin, studierà gli effetti delle varianti di DDX53 su differenziamento neuronale, sinaptogenesi e connettività attraverso iPSC e organoidi cerebrali, e validerà i risultati in modelli di primati non umani geneticamente modificati. L’integrazione dei diversi livelli di analisi consentirà di collegare variante genetica, meccanismo molecolare, sviluppo dei circuiti neuronali e fenotipo comportamentale. MULTI-ASD intende così creare un approccio trasferibile anche ad altri geni dell’autismo poco caratterizzati, in particolare quelli specifici dei primati, contribuendo a una migliore comprensione della fisiopatologia dell’ASD e all’identificazione di potenziali strategie terapeutiche mirate