Abstract

Il glioblastoma è il tumore cerebrale primitivo più aggressivo nell'adulto e, nonostante chirurgia, radioterapia e chemioterapia, tende inevitabilmente a recidivare. Una delle ragioni della sua resistenza è la capacità di evolvere: all'interno dello stesso tumore coesistono popolazioni cellulari diverse, o cloni, che emergono e cambiano nel tempo. I trattamenti possono eliminare alcune popolazioni, ma favorire indirettamente la sopravvivenza e l'espansione di altre più resistenti.

Il progetto DeCoD nasce dalla nostra scoperta di una massiccia estinzione clonale durante le prime fasi dell’evoluzione del glioblastoma: gran parte dei cloni iniziali scompare, mentre pochi acquisiscono un vantaggio competitivo e diventano predominanti. Questa selezione non sembra dipendere soltanto da mutazioni genetiche: variazioni casuali e reversibili nell’espressione dei geni possono modificare, anche solo temporaneamente, la capacità delle cellule di crescere e sopravvivere.

DeCoD studierà come nasce questa diversità e quali segnali determinano la comparsa e il destino dei cloni "vincenti" e "perdenti". Modelli murini e cellule derivate da pazienti verranno analizzati in dettaglio mediante barcoding genetico, che permette di seguire nel tempo la discendenza di singole cellule, integrato con trascrittomica a singola cellula, trascrittomica spaziale e analisi dell'accessibilità della cromatina. In questo modo potremo determinare quali fattori molecolari sono alla base della diversità di fitness e verificare l'esistenza di meccanismi di competizione diretta tra cellule tumorali. Screening CRISPR e test farmacologici consentiranno poi di verificare il ruolo dei meccanismi identificati e di misurare la sensibilità dei diversi cloni ai farmaci.

L'obiettivo finale è trasformare la competizione clonale da motore dell'evoluzione tumorale a vulnerabilità terapeutica: intervenire sulle regole della competizione per ostacolare i cloni più aggressivi, indirizzare il tumore verso stati più trattabili e progettare combinazioni o sequenze di farmaci capaci di anticiparne l'adattamento.